线粒体（mitochondrion）是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器。不过，可别小瞧了这个细胞器，近些年来，「线粒体」已成为科研的“宠儿”。
虽然关于线粒体的研究历史比较长，但其相关研究在近十年来仍呈爆发式增长，也是近年来高分文章的焦点之一。在pubmed数据库中输入“mitochondria”，文章数量为247,261篇，2022年的发文量就有10,874。
从国自然立项情况来看，近十年来，线粒体相关国家自然科学基金的中标数量稳步增加。
许多线粒体成分和代谢产物可以作为损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）发挥作用，当释放到胞质或细胞外环境时，就可能促进炎症反应。
线粒体诱发的炎症反应可能具有致病性，并促发与自身反应相关的人类疾病的病因，因此，深入了解线粒体与炎症的关系具有重要意义，有益于完善免疫治疗癌症和其他疾病的方案。
今天，给大家介绍一篇关于线粒体调控炎症的综述，此综述发表在《Nature Reviews immunology》（IF=100.3），题为：Mitochondrial control of inflammation。
该综述主要介绍线粒体控制炎症反应的分子机制、控制线粒体驱动性炎症的细胞通路，以及讨论了由线粒体DAMP引起的炎症失调反应。
下面一起来看看！
炎症反应失调与人类许多疾病相关，不仅包括感染性和自身免疫性疾病，还包括神经系统、心血管系统、肾脏、肝脏和肿瘤等疾病。
炎症通常由免疫细胞和非免疫细胞表达的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）的激活引发，PRR不仅可以被与感染相关的病毒和细菌分子激活，还可以被损伤相关分子模式(DAMP)的内源性分子激活。
在生理条件下，DAMP(包括核酸、ATP等小代谢物和钙网蛋白等)通常无法驱动PRR信号转导，因为它们无法在物理上接触到含有PRR的亚细胞区。
然而，细胞应激和死亡可能会对细胞膜的通透性产生巨大的影响，这使得PRR通过DAMP及其引发的炎症反应被激活。
线粒体被认为在控制炎症反应中发挥重要作用，原因至少有三个：
✔ 首先，线粒体被认为是α-变形菌（alphaproteobacteria）的进化残留物，变形菌是现代革兰氏阴性菌的祖先。线粒体的一些成分与细菌分子极其相似，这暗示它们可能具有PRR配体的作用。
✔ 其次，线粒体为双膜细胞器——包含线粒体内膜（IMM）和线粒体外膜（OMM），其双重控制层将线粒体DAMP（mtDAMP）与其同源PRR分离开来
✔ 再次，线粒体在调节性细胞死亡（RCD）的凋亡和坏死形式的控制中起着重要作用，最终涉及不可逆的线粒体通透性。
其中，促凋亡成孔蛋白Bcl-2相关X、促凋亡蛋白（BAX）和BCL-2拮抗/杀伤因子1（BAK1）引发线粒体外膜通透性（MOMP）；此外，MOMP促进细胞色素c从线粒体膜间隙转位至细胞溶质，致使凋亡复合体自我组装。
因此，线粒体可以在无法适应细胞应激的情况下，进行湿重分布、PRR信号和炎症，最终目标是诱导先天性和适应性免疫反应，以支持机体内稳态。
线粒体DAMP信号的主要机制
由于线粒体功能障碍（以及潜在的细胞死亡）而释放的各种线粒体成分和产物在积聚在细胞质或细胞外环境中时驱动炎症反应。
已经确定了由线粒体功能障碍引发炎症反应的几种信号通路，包括(但不限于)：
（1） cGAS-STING1信号通路：由线粒体DNA (mtDNA)激活的环GMP-AMP合酶(cGAS)和干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用因子1 (STING1)的细胞内信号传导；
以及（2）炎性小体信号通路：由线粒体DNA和活性氧（ROS）诱导炎性小体激活。
✔ cGAS-STING1信号通路
cGAS是一种胞质双链DNA (dsDNA)传感蛋白，可催化形成环状二核苷酸（cGAMP）。作为启动炎症反应的第二信使，cGAMP通过STING1启动炎症反应。
由于线粒体外膜通透化(MOMP)或其他形式的线粒体功能障碍而进入细胞质的mtDNA可促进cGAS信号传导，这一过程受到凋亡性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)的抑制。
当凋亡性caspase激活受限，mtDNA趋向于结合cGAS及STING1，随后驱动炎症反应。
其中，基于BCL-2相关X、BAX和BAK1形成的孔洞，或者基于渗透过渡孔复合体（PTPC），mtDNA离开线粒体后，强有力地激活cGAS，促进STING1信号通路，表达干扰素-β1、IL-6和肿瘤坏死因子等细胞因子。
该系统可在生理情况下防止不必要的cGAS激活，但同时保留在危险情况下启动炎症反应的能力。
大量研究表明，在cGAS和STING1参与的情况下，尤其是在凋亡性caspase活化有限的情况下，mtDNA具有强烈驱动炎症反应的能力。
✔ 炎性小体信号通路
除了作为一种有效的cGAS激动剂，胞浆内线粒体DNA还可以驱动炎症小体的激活。
炎症小体信号通路显示，从功能失调的线粒体中释放出来后，mtDNA和活性氧（reactive oxygen species，ROS）驱使IL-1β和IL-18分泌。
电子传递链（ETC）影响炎症小体激活的功能独立于ROS，其通过磷酸肌酸（PCr）保持细胞内ATP可用。
此处，mtDNA和线粒体ROS作为炎症小体激活的主要DAMP，是在多个节点处与参与调控RCD分子机制，从而显著影响RCD。
✔ 其他的炎症途径。线粒体DNA和其他线粒体成分也可以通过不同于cGAS和炎症小体的各种PRR引起炎症反应。
凋亡和自噬在抑制线粒体引起炎症反应中的作用
由于MOMP参与多种生理过程，包括细胞分化、胚胎和胚后发育以及维持人体组织内稳态。
为了防止不必要的线粒体诱导的炎症，细胞已经进化出了许多保护措施。
✔ 细胞凋亡
内源性凋亡在线粒体外膜上形成BCL-2相关X、凋亡调节因子（BAX）和BCL-2拮抗剂/杀伤物1（BAK1）孔，导致细胞色素c的细胞溶质积聚，从而激活凋亡性caspase。
被活化的caspase介入裂解cGAS和干扰素调节因子（IRF3），并使其失活，其中的IRF3是STING1和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的下游分子。
此外，caspase促使磷脂酰丝氨酸（PS）暴露于凋亡细胞表面，从而迅速招募吞噬细胞，使之吞噬和降解死亡细胞。
即使在没有吞噬系统的情况下，当caspase处于失活状态时，MOMP（当时细胞保持质膜完整性和部分代谢功能）转换为细胞死亡（其特征为质膜渗透及完全代谢停止）会被延迟，这可能为MOMP下游促炎因子的合成和分泌提供了较长的时间窗口。
✔ 自噬
亚致死性MOMP激活强大的线粒体自噬反应，通过溶酶体处理通透性或其他功能障碍的线粒体，从而限制了线粒体成分(包括mtDNA和ROS)用于PRR信号传导或在RCD时释放到细胞外微环境的可用性。
虽然这些不是真核细胞调节线粒体诱发炎症反应的唯一机制，但在线粒体及其宿主细胞的共同进化过程中，细胞凋亡和自噬使潜在有害的炎症线索在线粒体和宿主细胞的协同进化过程中得以保存。
线粒体DAMP引起的炎症失调反应
然而，当这些系统的稳态能力被超过或有缺陷时，由线粒体引起的炎症反应可能成为致病因素，导致自身反应性相关疾病。此外，线粒体DAMP诱导的低效炎症途径也是致病因素，因为它们可能促使感染性和肿瘤性疾病的建立或发展。
✔ 失调的线粒体机制促使人类疾病发生——包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、克罗恩病和多发性肺部和肾脏疾病。
✔ 抑制MOMP或MOMP驱动炎症反应（炎症反应效率十分低下），损害免疫系统，促进病毒蔓延和肿瘤进展，表现为抑制MOMP、mtDNA、cGAS、STING1或TBK1的病毒蛋白的表达或癌细胞自噬的过度激活。
治疗前景与小结
长期以来，线粒体一直被认为是(至少某些形式的)RCD的主要调节器，从各种实验环境中积累的证据表明，RCD伴随的线粒体功能和结构完整性破坏也与维持机体稳态的炎症反应密切相关。
同时，线粒体成分或产物引起的炎症反应失调已被证明可引发多种人类疾病——从过度炎症引起的疾病到低效炎症反应导致的疾病。
重要的是，这些疾病中的大多数在临床上可通过靶向炎症效应期或靶向PRR及其信号转导的治疗干预措施进行临床治疗的。
相比之下，很少有人关注通过线粒体靶向剂调节炎症的可能性，这可能反映了该领域研究的新颖性以及针对线粒体功能的相对较少的药理学干预，尤其是患者的MOMP和MPT。
目前，多个生物医学研究领域已经开始意识到炎症失调对疾病的影响，而且因为线粒体靶向药物现在正被用于特定肿瘤的临床治疗，使人们对癌症免疫治疗的进一步发展持有较高的期望。
线粒体虽然被认为是炎症的主要调节因子，但仍需要开展更多研究并克服现有障碍来解决目前存在的一系列问题。
✔首先，虽然有大量的相关证据将线粒体功能障碍驱动的炎症反应与多种人类疾病的发病机制联系起来，但往往缺乏明确的机制联系，迫切需要建立。
✔ 需进一步研究线粒体外膜通透性和线粒体膜通透性转换的功能互联性，以及理解细胞自噬和细胞凋亡性caspase在调节mtDAMP驱动炎症时发挥的主要作用。
✔尽管相关信号通路已经被深入研究，然而，关键分子细节（例如，mtDNA与炎症小体如何相互作用）仍需要被深入解析。
✔许多mtDAMP相关炎症反应的研究中常规使用的实验策略对细胞强加许多扰动，可能会使结果产生错误（例如，mtDNA损耗也损害氧化磷酸化，从而改变细胞生物能和氧化平衡），这需要开发更精细的实验工具，如胞质mtDNA的选择性降解策略。
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